In India è stato approvato il primo vaccino a DNA per COVID-19 che, pur
offrendo una protezione inferiore rispetto a quelli a mRNA, è stato testato
proprio sulla variante delta e può essere conservato più facilmente. Un
successo che alimenta le speranze di usare i vaccini a DNA anche in altri
ambiti, a partire da quello oncologico.
Si chiama ZyCov-D, è un nuovo vaccino contro COVID-19 ma soprattutto è il
primo vaccino a DNA autorizzato al mondo. Sviluppato dall'industria
farmaceutica indiana Zydus Cadila, ha ottenuto il 20 agosto scorso l'autorizzazione all'uso in emergenza da parte
dell'Agenzia regolatoria indiana per i farmaci. Dovrebbe essere distribuito già
a partire da questo mese secondo quanto riportato in un articolo apparso sul
sito web della rivista "Nature".
Zydus Cadila ha pianificato di produrne circa 50 milioni di dosi entro inizio
2022. "È una buona notizia, perché significa che finalmente un vaccino a
DNA ha dato risultati soddisfacenti negli esseri umani", ha commentato a
"Le Scienze" il virologo Giovanni Maga, direttore dell’Istituto di
genetica molecolare del Consiglio nazionale delle ricerche (CNR) di Pavia.
"Credo che questo apra la strada a nuovi sviluppi della tecnologia dei
vaccini a DNA, non solo contro COVID-19".
ZyCov-D è costituito da semplici filamenti circolari di DNA (plasmidi) con
il gene codificante per la proteina spike del virus
SARS-CoV-2, più la sequenza di un promotore che permette di
"accendere" il gene una volta raggiunto il nucleo della cellula
ospite. Anche i vaccini anti-COVID di AstraZeneca e Johnson & Johnson
contengono DNA, che tuttavia non è libero come nel caso dei plasmidi, ma
racchiuso in un vettore virale che lo trasporta dove necessario. Nel nucleo
della cellula, il DNA codificante per la proteina spike di ZyCov-D viene
convertito in RNA messaggero, che si sposta nel citoplasma dove, come dice il
nome, trasferisce l'informazione genetica all'apparato cellulare deputato alla
sintesi della proteina.
A questo punto il sistema immunitario si attiva contro la proteina estranea,
preparando l'organismo a reagire a un'eventuale infezione futura da SARS-CoV-2.
A differenza dei vaccini anti-COVID che abbiamo conosciuto finora, quello
indiano non viene veicolato tramite la tradizionale iniezione intramuscolo, ma
con un iniettore a
pressione che, senza aghi, "spara" il DNA sotto cute, una zona ricca
di cellule immunitarie.
Sperimentato sulla variante delta
Secondo i primi risultati disponibili (e non ancora pubblicati) di una
sperimentazione clinica che ha coinvolto circa 28.000 volontari, il nuovo
vaccino ha mostrato un'efficacia pari al 66,6 per cento. Più bassa rispetto a
quella dei vaccini a RNA in circolazione (Pfizer e Moderna, con un'efficacia
intorno o superiore al 90 per cento), ma ritenuta comunque valida anche perché,
a differenza di questi vaccini, ZyCov-D è stato sperimentato in un contesto in
cui a dominare era già la variante delta di SARS-CoV-2, finora la più
contagiosa. L'Agenzia regolatoria indiana ne ha autorizzato l'impiego – in tre
dosi – non solo per gli adulti ma anche nella fascia d'età 12-18.
Secondo quanto riportato da "Nature", alcuni ricercatori avrebbero
sottolineato una mancanza di trasparenza nel processo di autorizzazione,
considerato che non sono ancora stati pubblicati i risultati degli stadi più
avanzati di sperimentazione. "Certo, in alcuni paesi, come l'India, il
processo regolatorio è un po' meno rigoroso di quello attuato in Europa o negli
Stati Uniti", commenta Rino Rappuoli, direttore scientifico e responsabile
ricerca e sviluppo esterni di GSK Vaccines a Siena e professore di Vaccines Research
all'Imperial College London. "In questo caso, però, va detto che la
sicurezza dei vaccini a DNA è stata dimostrata da numerosi studi clinici
condotti in passato, per altre malattie".
In effetti di vaccini a DNA si parla dai primi anni novanta, quando vennero
presentati come una tecnologia rivoluzionaria che nel giro di pochi anni
avrebbe sostituito i vecchi vaccini. "Venivano studiati soprattutto per
l’HIV e in ambito oncologico – spiega Rappuoli – ma mentre diedero ottimi
risultati negli animali, presto si scoprì che nell'essere umano erano sicuri ma
non abbastanza potenti." Non a caso esistono in commercio vaccini a DNA
per uso veterinario (per esempio contro malattie virali e batteriche dei
salmoni) ma non ne erano mai stati autorizzati per uso umano.
Si ipotizza che uno dei limiti sia il
fatto che per funzionare il DNA di questi vaccini deve raggiungere il nucleo
delle cellule immunitarie, che è però un bersaglio abbastanza piccolo e
protetto. Nel caso dei vaccini a RNA, invece, basta che la molecola raggiunga
il citoplasma della cellula. "D'altra parte anche con i vaccini a RNA si è
osservato che per l'applicazione nell'essere umano bisogna superare molti più
ostacoli rispetto a quelli incontrati nell'animale, dovuti probabilmente a
piccole differenze nel funzionamento del sistema immunitario innato",
sottolinea Rappuoli.
Ostacoli che almeno in alcuni casi è stato più facile superare che con il DNA,
tanto che da fine 2020-inizio 2021 disponiamo di vaccini a RNA contro
SARS-CoV-2 che hanno dimostrato notevole efficacia. "Già nel 2008 –
afferma Rappuoli – si era dimostrato che l'RNA è di base più efficace del DNA
nell'indurre una risposta immunitaria. E con il suo incapsulamento in
nanoparticelle lipidiche questa efficacia supera da 1000 a 10.000 volte quella
del DNA. Tuttavia, la tecnologia oggi fa miracoli e non mi meraviglierei
di vedere i vaccini a DNA di nuovo competitivi in tempi brevi."
Gli studi in Italia
La notizia dell'approvazione di ZyCoV-D viene comunque considerata rilevante
dalla comunità scientifica. Secondo Maga "ci sono due vantaggi
significativi rispetto ai vaccini a RNA: sono più facili da realizzare e sono
molto pratici perché la molecola di DNA è più stabile e non richiede
temperature estremamente basse per la conservazione"”. In particolare, è
una notizia "importantissima" per chi lavora nel campo. Parola di
Luigi Aurisicchio, amministratore delegato e direttore scientifico dell'azienda
biotech Takis, che con Rottapharm Biotech ha sviluppato un vaccino italiano a
DNA contro COVID-19 (COVID-eVax).
Il 7 settembre scorso, l'azienda ha pubblicato un comunicato con i risultati preliminari di uno
studio clinico di fase 1 condotto nel nostro paese con una settantina di
volontari. "Lavoriamo da vent'anni su vaccini genetici in ambito
oncologico", racconta Aurisicchio.
"Quando è scoppiata l'emergenza COVID abbiamo messo a disposizione le
nostre competenze, unendo le forze con Rottapharm Biotech per lavorare anche in
ambito clinico." Il risultato è stato COVID-eVax, basato sempre su
plasmidi che contengono però non la sequenza completa della proteina spike ma
una sua porzione. Altra differenza fondamentale con il vaccino indiano è la
modalità di somministrazione, che avviene nel muscolo tramite elettroporazione,
una tecnica che prevede l'applicazione di un debole campo elettrico che aumenta
la permeabilità delle cellule al DNA e che finora si è dimostrata la più efficace
nel veicolare i vaccini a DNA.
Come si legge nel comunicato, COVID-eVax, somministrato in doppia dose, è
risultato ben tollerato e ha indotto una risposta immunitaria anticorpale ma
anche cellulare (cioè generata dai linfociti T, a integrazione della risposta
anticorpale) a tutte le dosi testate. "La risposta migliore è stata
osservata nel gruppo trattato al dosaggio più alto, con l’induzione di una
risposta immunitaria fino al 90 per cento dei volontari." Nonostante i
risultati positivi, lo stesso comunicato ha annunciato che per ora le
sperimentazioni si fermano qui. "Non abbiamo finanziamenti per andare
oltre", ci dice Aurisicchio: "Gli studi di fase II e fase III sono
molto costosi, per cui stiamo cercando nuove sorgenti di finanziamento, anche
attraverso contatti con il Ministero della salute e quello dello sviluppo
economico".
D'altra parte non è ancora del tutto chiaro come dovrebbero essere condotti
questi studi: "Visto che sono già disponibili vaccini efficaci, non
sarebbero etiche sperimentazioni con placebo", sottolinea il direttore di
Takis. "L'idea di cui si sta discutendo anche in seno all'Organizzazione
mondiale della Sanità è quella di condurre studi di non inferiorità, comparando
direttamente i nuovi vaccini a quelli esistenti. Allo stesso tempo si sta
cercando di capire su quali effetti valutare l'efficacia: il numero di
infezioni (che però richiederebbe il ricorso a campioni molto numerosi) o
magari correlati immunologici come la quantità di anticorpi
neutralizzanti?"
Nonostante queste incertezze e il passo indietro del vaccino a DNA italiano, la
ricerca su questa tecnologia continua. Al momento ci sono una dozzina di
vaccini a DNA contro COVID-19 in sperimentazione clinica nel mondo e due – uno
della statunitense Inovio e uno della giapponese AnGes – sono già entrati nelle
fasi più avanzate (II e III). Altri vaccini a DNA sono in sperimentazione per
altre malattie come HIV, HPV e cancro.
Ed è proprio il settore oncologico che Rappuoli considera il più promettente,
almeno per il momento. "Come detto, per ora il limite principale dei
vaccini a DNA è la ridotta efficacia. L'elettroporazione migliora le cose, ma
non è un metodo pratico da immaginare su larga scala, perché richiede strumenti
appositi e personale qualificato. Diverso è pensarlo per terapie personalizzate
condotte in centri avanzati, come possono essere quelle contro il cancro. Per
queste situazioni i vaccini a DNA potrebbero essere davvero promettente per il
futuro."
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