Oxford-AstraZeneca e il piacere del dubbio - Martina Patone

Il caso del vaccino AstraZeneca (AZ) è curioso. Un vaccino approvato senza restrizioni in UK, ma inizialmente solo per le persone al di sotto dei 65 anni in Europa, limitazione che è stata cancellata la scorsa settimana in Francia e Germania e da oggi anche in Italia. Del vaccino sviluppato a Oxford si è parlato oltre misura: non è efficace, sì lo è ma solo sui giovani, ha effetti collaterali devastanti… e così oggi qualcuno, di fronte all’offerta di AZ, risponde “No no, grazie, preferisco Pfizer”.

L’approvazione di un vaccino (così come una nuova scoperta scientifica) richiede tempo e dati e conclusioni affrettate hanno la sfortuna di poter diventare presto erronee, quando un numero maggiore di dati è a disposizione. Tuttavia l’incertezza e l’attesa non sono gradite e la mancanza di risposte certe viene così sostituita nella nostra mente - colpevoli anche i media - con la risposta peggiore che, cioè, il vaccino inglese sia inutile e che addirittura possa farci male.

L’ineludibile insostenibile incertezza

Il 12 febbraio 2002, in una conferenza stampa del Dipartimento della difesa americana, un giornalista chiese all'allora Segretario della difesa Donald Rumsfeld spiegazioni riguardo all’accusa rivolta dagli USA al governo iracheno di aver fornito armi di distruzione di massa a gruppi terroristici nonostante la mancanza di prove. La risposta di Rumsfeld fu quella che segue:

I rapporti che affermano che qualcosa non è accaduto hanno sempre attirato la mia attenzione, perché è risaputo che ci sono cose che sappiamo di conoscere (known knowns). E sappiamo che possono esistere cose che non conosciamo (known unknowns). Ma ci sono anche quelle cose che non sappiamo di non conoscere (unknown unknowns).

Quello che voleva dire il segretario Rumsfeld, con quel gioco di parole forse mirato a distogliere l’attenzione del pubblico sull’operato del suo governo, è che non aver trovato armi di distruzione di massa in Iraq non era prova sufficiente per affermare che quelle armi non esistessero. O, contestualizzando la frase di Rumsfeld, non avere prove dell’efficacia del vaccino AZ sugli anziani non può diventare prova della sua inefficacia.

La tassonomia di Rumsfeld divide le situazioni tra quelle in cui sappiamo di avere informazioni affidabili (known knowns), quelle in cui abbiamo informazioni parziali, (known unknowns) e quelle in cui la nostra capacità di formulare modelli del fenomeno che stiamo studiando è talmente limitata che non siamo neanche in grado di quantificare l’incertezza delle nostre conclusioni (unknown unknowns).

L’incertezza, tuttavia, caratterizza anche le situazioni in cui abbiamo una buona comprensione di ciò che stiamo osservando. È difficile immaginare un mondo senza incertezze, dove tutto sia esattamente determinabile. Se anche riusciamo spesso a fare stime o previsioni azzeccate, che viste nella loro superficialità ci sembrano esatte, esatte non lo saranno mai. Siamo solo in grado di elaborare delle stime, concetto fondamentalmente diverso da quello di un valore esatto: il valore esatto è rigorosamente unico, la stima è variabile e necessariamente sbagliata. Accettare questa condizione è il primo passo per usarla a nostro vantaggio.

Il beneficio dell’incertezza

Accettare l’incertezza è il primo passo per usarla a proprio vantaggio. Nelle scienze applicate, per esempio, è consuetudine formulare modelli che rappresentano l’incertezza intrinseca dei fenomeni naturali e sociali. E così è stato fatto per stimare l’efficacia di un vaccino, appunto.

L’obiettivo primario della sperimentazione di un vaccino è stimare la sua efficacia non sulla popolazione generale, ma confrontando due gruppi il più possibile simili tra loro, un gruppo di persone vaccinate e un gruppo di persone a cui è stata somministrata una sostanza farmacologicamente inerte, o placebo. In inglese si usano due parole diverse per distinguere i due obiettivi: efficacy, lo studio dell’efficacia tramite un esperimento randomizzato e effectiveness, lo studio dell’efficacia sulla popolazione generale. L’efficacia di un vaccino, intesa come efficacy, è definita come la riduzione relativa del rischio di infezione tra il gruppo dei vaccinati e quello dei placebo. Ma dove si annida l’incertezza in questo esperimento?

Noi facciamo un solo esperimento, ma se invece ne facessimo due, cambiando leggermente i partecipanti o la data di inizio, ci aspetteremmo la stessa efficacia? Probabilmente no. Però non lo sappiamo, perché il secondo esperimento è solo ipotetico, così come un eventuale terzo e così via. L’incertezza che deriva dal non essere a conoscenza di tutti gli scenari ottenuti da ogni ipotetica ripetizione (ce ne sono infinite) dell’esperimento viene colmata creando un modello che li racchiude tutti al suo interno. Immaginiamo di lanciare una moneta, il classico testa e croce. Ogni lancio, pur avendo un risultato diverso e imprevedibile, può essere rappresentato da uno stesso modello che definisce la probabilità con la quale la moneta finirà sul lato della croce, o della testa.

Nel caso della sperimentazione del vaccino, l’incertezza si usa per confrontare i due gruppi in maniera intelligente. Ipotizziamo che il rischio di contagio nel gruppo dei vaccinati sia del 47% e nel gruppo placebo del 46%. Quell’1% di differenza assoluta del rischio di contagio tra due gruppi a favore del gruppo placebo significa che il vaccino è forse più nocivo? Del buon senso ci porterebbe a dire di no: è plausibile che in un’altra ipotetica ripetizione dell’esperimento i rischi si possano ribaltare e quell’1% vada a favore del gruppo dei vaccinati. Oppure che si possa ridurre a 0. Riuscire a misurare l’incertezza del singolo esperimento permette di quantificare il grado di sicurezza nel risultato. Nella sperimentazione di AZ, questa incertezza è stata misurata con un intervallo di confidenza al 95% che va da 62,7% a 91,7%. In altre parole se avessimo ripetuto lo studio cento volte e ogni volta calcolato l’intervallo di confidenza per l’efficacia del vaccino, in 95 di queste ripetizioni l’intervallo avrebbe contenuto l’efficacia reale del vaccino. Quindi c’è un 5% di probabilità che il valore reale non sia contenuto tra 62,7% e 91,7%, un caso poco fortunato.

Ma se l’incertezza viene rappresentata con un modello, cosa ci assicura che il modello sia corretto? Si parte dai dati che abbiamo. Sono i dati che ci suggeriscono quale modello è il più appropriato e che - in ultimo - ne determinano la validità. Immaginiamo di nuovo di lanciare una moneta, stavolta per dieci volte e di ottenere testa a ogni tiro. Dati alla mano, difficilmente saremmo pronti a scommettere che il modello dietro ogni tiro non sia truccato. Usando il modello per una moneta non truccata, quello che assume che la probabilità che esca testa a ogni lancio è 0,5, la probabilità che esca dieci volte testa in dieci lanci è 0,5^10 = 0,0009. Dunque: o siamo stati abbastanza sfortunati (o fortunati) noi a osservare una combinazione di lanci così rara o la moneta è truccata e la probabilità che a ogni tiro esca testa è molto più alta di 0,5.

Ma se i dati non ci sono?

Un vaccino stimola una risposta immunitaria nell’organismo rispetto alla malattia e stimolare sistemi immunitari compromessi o invecchiati potrebbe risultare più complesso. Per esempio, il vaccino antinfluenzale americano del 2010-11 aveva un’efficacia del 60% in tutta la popolazione, ma solo del 38% nel gruppo degli anziani. Per essere approvato quindi il vaccino deve aver dimostrato una efficacia ragionevole anche su diverse fasce d’età. Per la sperimentazione del vaccino contro COVID-19 sviluppato da AstraZeneca, sono state arruolate 660 persone in rappresentanza del gruppo anziano. Di queste solo 2, una nel gruppo che ha ricevuto il vaccino e una nel gruppo placebo, sono risultate positive al virus. Con un numero così esiguo è difficile riuscire a spiegare quello che non vediamo. È un po’ come lanciare la moneta una sola volta: avremo quantomeno qualche perplessità nel sostenere che la moneta sia truccata (o non manipolata). E lo stesso vale per il vaccino. Con i dati a disposizione la sua efficacia sugli anziani è praticamente pari a 0: dato che se i gruppi sono simili, il rischio di contagio è quasi lo stesso. Ma sarebbe bastata una sola persona in più contagiata nel gruppo placebo, per fare salire la stessa efficacia al 50%. Evidentemente c’è troppa poca sicurezza nei risultati ottenuti per poter affermare qualcosa di valido.

L’assenza di evidenza non è evidenza di assenza.

La spiegazione di una così bassa incidenza potrebbe essere che le persone sopra i 65 anni, consapevoli del rischio legato all’età, abbiano mantenuto atteggiamenti più attenti e responsabili per evitare di infettarsi. La saggezza dei partecipanti più anziani potrebbe aver mascherato il rischio reale (senza precauzioni) di contagio nel gruppo placebo, e compromesso la nostra abilità di stimare la reale riduzione del rischio causata dal vaccino. Quindi questo non significa che l’efficacia del vaccino sia in discussione, ma solo che mancano dati, o evidenze dirette, per stimarla con la sicurezza richiesta. L’assenza di evidenze non è prova di assenza (anche se, per coerenza, ci sarebbe anche da chiedersi se l’assenza di evidenza non sia mai evidenza di assenza: «Se l'Universo e la nostra galassia pullulano di civiltà sviluppate, dove sono tutte quante?» chiedeva Fermi).

L’obiettività scientifica è garantita dalle evidenze dirette. Eppure, se queste non sono presenti, per trarre conclusioni si può ricorrere a evidenze che nascono dall’esperienza altrui. Per esempio, gli effetti di un nuovo farmaco vengono studiati attraverso la diretta osservazione dei pazienti a cui quel farmaco è stato somministrato. Ma non si potrebbero anche usare altri dati disponibili, per esempio quelli di pazienti a cui è stato somministrato un farmaco molto simile al nostro? In questo caso si parla di evidenze indirette.

Riguardo al vaccino AZ, ci sono diverse evidenze indirette a supporto della sua efficacia. La risposta immunitaria sul gruppo degli anziani che hanno ricevuto il vaccino è stata buona: gli anticorpi IgG sono stati trovati nel sangue degli ultrasessantenni che hanno partecipato alla sperimentazione e nella popolazione interessata non si è vista una risposta immunitaria diversa in base al gruppo di età. Ci sono anche risultati di studi sull’utilizzo di anticorpi per curare patologie dovute al SARS-Cov-2 che dimostrano che gli IgG possono proteggere da infezioni sintomatiche grave, facendo dunque ipotizzare che anche l’efficacia possa essere la stessa nei diversi gruppi d’età. Tesi, questa, supportata anche dai trial degli altri vaccini che non hanno riscontrato una risposta del vaccino dipendente dall’età, nonostante occorre precisare che quello di Pfizer è un vaccino a mRNA, mentre quello di AstraZeneca è a vettore virale. I dati sulla sicurezza del vaccino sono rassicuranti: negli anziani sono stati osservati meno effetti collaterali rispetto ai più giovani.

L’effectiveness di AstraZeneca

Fuori dal rigore sperimentale c’è il mondo reale. In UK, dove il vaccino AZ viene giornalmente inoculato agli ultrasessantenni, i primi dati sull’efficacia del vaccino (quella sulla popolazione, l’effectiveness) si iniziano a raccogliere e a studiare. Questi non sono studi da maniaci del controllo: il fiscalismo dell’esperimento, atto a eliminare potenziali elementi che possono creare associazioni ambigue, è assente e eventuali aggiustamenti si fanno con i dati già in mano. In sostanza le persone vengono osservate senza un intervento attivo da parte del ricercatore.

Dati preliminari sulla campagna di vaccinazione in Scozia sembrano riqualificare il nome Oxford-AstraZeneca. L’efficacia (effectiveness) stimata nell’evitare l’ospedalizzazione dovuta alla COVID-19 dopo 4-5 settimane dalla somministrazione della prima dose del vaccino di Oxford è del 94% con un intervallo di confidenza che va dal 73% al 99%. I dati a disposizione non hanno permesso ai ricercatori un’analisi divisa per fasce d’età, ma quello che rende questi risultati ancor più promettenti è che il 57% dei vaccinati con AZ sotto osservazione aveva più di 65 anni. Per completezza l’efficacia stimata del vaccino Pfizer-BioNTech è di 85%, con un intervallo da 76% a 91%.

Cautela e buonsenso

Non c’è dubbio, viviamo tempi incerti. Un anno fa avevamo tante domande: molte di queste hanno ricevuto risposte, molte altre rimangono ancora aperte. E tante ancora continuano a emergere. I vaccini diventano l’ulteriore simbolo di questa incertezza e il caso AZ è solo un ulteriore esempio di come in ricerca non tutto può essere programmato (non si può controllare il comportamento dei partecipanti).

L’approvazione di un vaccino viene fatta da un ente regolatorio. Speculazioni possiamo farne: c’è chi sostiene che evidenze indirette sull’efficacia del vaccino non siano sufficienti per stimarne l’efficacia, ma è anche vero che ritardare nelle vaccinazione della fascia più a rischio, senza evidenze che giustificano tale scelta, ha come conseguenza certa la perdita di un maggiore numero di vite umane.

Nelle prossime settimane arriveranno sempre più dati, e con loro risposte più chiare. Nel frattempo, abituiamoci all’incertezza e impariamo a convivere con la possibilità di molteplici scenari. E se, per evitare di far scontrare il nostro pensiero con l'imprevedibilità, il nostro istinto ci spinge a cercare verità assolute, riconosciamo a noi stessi che queste non esistono. Accettiamo il dubbio. Come diceva Voltaire «Il dubbio non è uno stato mentale piacevole, ma la certezza è ridicola».

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